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30·行家|硬核细胞工程师养“娃”记

发布时间:2022-08-21


《行家》迎来了一位硬核男人。刘国庆,复宏汉霖产程开发上游部(PDU)的一名细胞工程师,本业就是养细胞,不仅万亿规模地养,还要想方设法让这些小生命多多“表达”。PDU连接着前端的药物研发与终端的规模生产,是药物能否上市,以什么样的价格上市的关键,让“可负担的创新”得以落地。复宏汉霖是复星健康板块的重要成员,代表了复星创新引领的一面,而刘国庆的故事则让我们得以掀开生物药的神奇面纱。


早上9点,位于宜山路的复星科技园进入上班打卡的早高峰时刻。


作为涌动人群中的一员,刘国庆拉开C楼实验区的金属衣柜,熟练地找到标有自己名字与工号的白色实验服,穿上实验鞋,戴上护目镜,也开始了“上班打卡”的规定动作。


含氧量ok、温度、pH....生物反应器里的各项参数正常,一切顺利。“细胞宝宝很娇气,需要定时伺候,少点营养都不行”。刘国庆一边解释,一边拿起注射器,将液体样本放入细胞活率分析仪中,继续进行监测。他站立的这间实验室不到100个平方,却孕育着超过万亿个细胞宝宝。而这项简单的“打卡”往往也需要耗时1个小时。


35岁的刘国庆,是复宏汉霖的一名细胞培养工程师,隶属产程开发上游部(PDU)。PDU的工作连接前端的研发和终端的生产,要为特定靶点的抗体药物开发细胞培养的工艺。简而言之,刘国庆接收的是一段基因序列信息,就像二维码;需要交付出去的则是合适的细胞和培养它们的标准“配方”——这是药物批量生产的关键环节。


“制药有制药的工艺,啤酒有啤酒的工艺”,说话条分缕析的刘国庆试图通过类比,来解释门槛颇高的生物药专业问题。“但,如果啤酒发酵是造自行车,那么培养细胞生产抗体就是造航天飞机”,难度不可同日而语。



单位为“g/L”,从1到10


“一款生物药从研发到上市,需要多长时间?”


“十年起步”。


回答这个问题,刘国庆有发言权。他参与过复宏汉霖20余个涉及肿瘤和自身免疫疾病产品管线的工艺开发。第一个项目汉利康,正是国内首个获批上市的生物类似药。从临床前研究、生产细胞株构建,到上下游工艺开发、制剂开发,再到临床申请、临床试验、完成申报上市最终走向患者,刚好花了十年时间(2009年-2019年)。



时至今日,复宏汉霖已获批上市了包括汉利康、汉曲优、汉达远、汉贝泰与汉斯状在内的四款生物类似药与一款创新药。刘国庆以此介绍了生物药高速发展的十年是如何改变了癌症治疗的进程。


癌症治疗的核心是杀死癌细胞。在前生物药时代,杀死癌细胞的常见手段是实行“无差别攻击”,往往伤敌一千、自损八百。生物药的出现令针对癌细胞的“精准打击”成为可能——癌细胞的军事基地被科学家们称作“靶点”,顾名思义,生物靶向药如同离弦之箭精准地射向靶心,不会伤及无辜。刘国庆参与开发的汉曲优就是一款针对HER2靶点的中国籍靶向药,不仅在中国获批,更是作为中国首个自主研发的中欧双批单抗药物走向世界舞台,目前已经在30多个国家获批上市。HER2阳性乳腺癌曾因侵袭性强、进展快而被称作“黑蝴蝶”。但随着对应靶向药的问世,往日的黑蝴蝶被成功“精准扑杀”,患者5年生存率大幅提高。



像汉曲优这样的国产生物类似药的出现,还将国内外生物制药拉至同一水平线,促进了市场良性竞争。电影《我不是药神》中,保健店老板程勇代购印度仿制药“格列宁”,为买不起天价原研药的白血病患者提供了“救命药”,因此被冠以“药神”之名。现实生活中,复宏汉霖通过自主研发生物药,降低了药品费用,普惠了数以万计的病患,让疾病治疗变得“可负担”。


研发与生产便是制药过程中的两个重要环节,也是构成制药成本的大头。刘国庆所在的PDU连接着前端的药物研发与终端的规模生产,是药物能否上市,以什么样的价格上市的关键环节之一。


“我们接收来自研发团队的基因序列信息,交付能够表达这段信息的细胞、以及这些细胞的培养工艺。”刘国庆如此概括部门的工作日常,“帮助药物实现‘从无到有’、‘从少到多’的转变。”一方面,PDU需要寻找合适的细胞载体,将抽象的基因信息转化为实体的抗体蛋白;另一方面,PDU还需要探索细胞培养的工艺,使细胞高质高量地表达蛋白。“我们的日常工作就是养细胞,但并不为了养细胞而养细胞。养细胞是为了获得其表达的抗体蛋白,这是生物药的核心成分。”



娇贵的细胞宝宝时常让人感到头大。刘国庆解释,细胞培养工作最大的困难是对细胞状态的认知:细胞像人一样身体健康状态有好有坏,但它又不能像人一样开口说话。为了获知细胞的健康状况,他能做的仅是一遍遍地对细胞进行“体检”——监测器屏幕前,绿色是有活性的,红色则表示死细胞。密密麻麻、圈圈圆圆的分布,代表它们的状态。但是,再成熟的体检流程也无法避免突发状况的出现。在汉利康早期研发阶段,刘国庆就曾经历过因细胞突然产生有害副产物,而导致细胞灭亡的情况。


以细胞为载体完成抗体蛋白“从无到有”的转变后,刘国庆及其团队还需要进一步琢磨使其“从少到多”的奥秘——这是商业化生产的基石。从实验室走向市场,为了完成抗体蛋白的大规模生产,养细胞的数量大幅增加。


“养一群细胞和养一个细胞之间的关系可不是简单的等比例放大。”刘国庆如此向我们解释产程工艺开发的意义,“单个细胞很难生存,就像人类个体的生存需要社会上其他个体的支持。细胞群体可以分泌有利于维持细胞生命的物质,但是当它们过于密集时,其生存环境也更容易发生恶化。”



刘国庆团队所开发的工艺针对的便是细胞的“群居生活”,探索如何在大规模培养的环境下提高细胞的抗体表达量。工艺的优劣可以被量化为生物反应器中1L细胞的抗体表达量,这个以“g/L”为单位的数字反映了制药企业的生产成本:如果能够在培养同等数量细胞的情况下得到更多抗体蛋白,就能制造出更多药品,进而降低单位药品的生产成本。在复宏汉霖的这十年,刘国庆作为直接参与者,见证了这一数字从“1”到“10”的飞跃。而2022年,复宏汉霖商业化产能已经达到48000升。


“养细胞还是比养娃轻松,娃不可控。”


与娇贵的细胞宝宝朝夕相处的十余年给刘国庆留下了“细心”的职业烙印。细胞虽然不会说话,但他逐渐学会了与细胞交流,将显示屏上密密麻麻的培养参数翻译为它们的牙牙学语。



你可能会觉得:对于一个养得了细胞的人,养什么都不能算困难。但是,养娃这件事还是把刘国庆难倒了。“养细胞还是比养娃轻松,细胞可控,但是娃不可控。”他调侃道。


在复宏汉霖,刘国庆完成了从“养细胞的男人”到“养娃的男人”的蜕变。2011年大学毕业加入复宏汉霖、接手第一个项目汉利康的他,在2019年汉利康获批上市时,已是两个孩子的爸爸。但与生活变化的速度相比,制造生物药像是开了慢镜头。


生物制药的周期长达十几年,作为上游部门的工程师,在完成项目交付与药品获批上市之间,是五年起步的漫长等待。有时候,连失败也被慢放。程序员在摁下“RUN”后的几秒钟内,就能够知道程序是否跑得通;对于细胞工程师们而言,却要在开始复苏细胞的近一个月后,才能确认一项实验是否成功。“一切都需要延迟满足”,刘国庆说,没有耐心是干不了这一行的。



作为中国最早从事生物医药行业的一批细胞工程师,刘国庆用日常工作的慢速换来了行业发展的倍速。“大学选专业的时候,大家都说‘二十一世纪是生命科学的世纪’。毕业找工作的时候,才发现企业选择不多,专业、地域能对口的更少。同学们开玩笑说,那句话可能少说了半句,‘二十一世纪下半叶才是生命科学的世纪’。”生物化学专业毕业的刘国庆笑道。


入职十一年,他的周围不知不觉发生着变化:实验室面积大了四倍,生物反应器的数量翻了十倍,团队人数由五人变成了现在的五十余人,生化也不再是难找工作的“天坑专业”。如今,他的团队需要“抢人”了。



本土生物药企发展神速。目前,除了产品管线的建立,复宏汉霖还实现了细胞培养基自主研发的能力。培养基是细胞的营养液,那是刘国庆团队从六十余种成分的排列组合中,不断匹配细胞培养的结果。“这意味着,在生产的关键时刻,不会像芯片一样被卡脖子了。”


但日复一日的“养细胞”会消磨好奇心吗?“不会。”刘国庆回答坚决。基因工程技术的出现与成熟,使科学家们可以根据自己的需求对细胞进行敲除、敲入与改造,从而使其更好地完成抗体表达。“细胞与基因序列本身都是十分值得研究的东西。DNA转录为RNA,RNA翻译为蛋白质,蛋白质经过组装与修饰形成具有一定功能的结构——这一由基本单元构成多样结构的过程真是太神奇了。如此精细复杂的结构,有时会让我怀疑它是真的是一步步进化出来的吗?”他自问。



他说,生命科学魅力无穷,值得一辈子去探索。而 “生命科学的世纪”已经来临。



策划:星厨·30

编辑:徐佳

撰文:蒋凡一


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